Kawan Biosains, salah satu tantangan terbesar dalam pengujian genetik saat ini adalah banyaknya variasi yang artinya belum diketahui (VUS). Variants of Uncertain Significance (VUS) merujuk pada variasi genetik yang ditemukan dalam tes genetik tetapi belum jelas dampak klinisnya. Hal ini terjadi karena pengetahuan ilmiah tentang genetika masih terus berkembang, dan belum semua variasi genetik dapat diinterpretasikan dengan pasti dalam konteks klinis.

Berdasarkan pedoman American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), biasanya ada lima tingkat skema yang menjelaskan jumlah dan kualitas untuk mengklasifikasikan varian yaitu benign, likely benign, VUS, likely pathogenic dan pathogenic. Jika varian tersebut diklasifikasikan sebagai VUS, ini berarti pada saat interpretasi, tidak ada cukup bukti untuk menentukan apakah varian tersebut terkait dengan penyakit atau tidak.

Tantangan utama VUS

Tantangan utama adalah untuk menginterpretasikan VUS apakah mereka bersifat patogenik atau tidak. Ini adalah tantangan besar dalam pengujian genetik saat ini karena banyak VUS yang belum dipahami secara lengkap.

Seberapa Penting VUS?

Pentingnya VUS adalah bahwa mereka merupakan titik awal untuk penelitian lebih lanjut dan pemahaman yang lebih dalam mengenai dampak genetik. Pasien yang menerima hasil VUS disarankan untuk konseling genetik tambahan untuk memahami implikasi potensial hasil tersebut dan tindakan apa yang perlu diambil selanjutnya.

VUS dapat dieksplorasi menggunakan mikroarray sitogenetik

Mikroarray sitogenetik adalah alat untuk memeriksa variasi kromosom seperti perubahan jumlah salinan (copy number variants) dan beberapa variasi kromosom struktural lainnya. Meskipun tidak sepeka Next-Generation Sequencing (NGS) dalam mendeteksi perubahan sekuens yang kecil atau mutasi titik, mikroarray masih bisa memberikan informasi terutama untuk variasi kromosom yang lebih besar atau penting dalam analisis sitogenetik, dan dengan biaya yang lebih rendah.

Pendekatan Penelitian

  • Pendekatan jaringan biologis: Tim Dr. Darbro dari University of IOWA, Carver College of Medicine menggunakan biologi jaringan untuk menghubungkan VUS dengan jaringan interaksi protein yang lebih besar, yang dapat menunjukkan potensi patogenisitas VUS​.
  • Teknik yang digunakan: mikroarray, pengurutan DNA, FISH, dan analisis bioinformatika
  • Penggunaan Ontologi Fenotip Manusia (HPO): Untuk mengaitkan temuan VUS dengan potensi patogenisitas.

Pendekatan mikroarray sitogenetik yang digunakan oleh peneliti Benjamin Darbro ini mengeksplorasi beberapa kasus VUS yang ditemukan dengan menggunakan data yang telah dikumpulkan selama lebih dari 10 tahun. Darbro menghubungkan VUS dengan jaringan interaksi protein yang lebih besar, yang dapat menunjukkan potensi patogenisitas VUS​. Metode yang digunakan adalah berbagai macam seperti pengurutan DNA, FISH, dan analisis bioinformatika untuk menganalisis jaringan gen yang terlibat, serta mikroarray sitogenetik untuk analisis struktur gen dan variasi jumlah gen dengan akurat. Beliau kemudian menggunakan Ontologi Fenotip Manusia (HPO) untuk lebih mengaitkan temuan VUS dengan potensi patogenisitas dan menggambarkan fenotip manusia secara rinci​.

Proyek dan Temuan

  • Proyek Germline: Fokus pada konsep gen modifikator, yaitu gen yang mempengaruhi fenotip dan membuat penyakit lebih parah pada satu individu dibandingkan dengan yang lain. Ini termasuk studi tentang gangguan seperti sindrom DiGeorge dan sindrom Wolf-Hirschhorn.
  • Kohort penelitian: Menggunakan data yang dikumpulkan selama lebih dari satu dekade untuk mengeksplorasi VUS dalam konteks berbagai penyakit dan fenotip​.
  • Infrastruktur laboratorium: Penggunaan perangkat Infinium Global Diversity Array dengan Cytogenetics-8 BeadChip untuk analisis struktur gen dan variasi numerik. Ini membantu dalam penghematan biaya dan efisiensi analisis.

Kesimpulan

Dengan pendekatan sitogenetik, potensi untuk mengidentifikasi dan mengeksplorasi VUS yang mungkin terkait dengan variasi kromosom yang signifikan dapat dipakai para peneliti dan klinisi profesional untuk memudahkan dalam menginterpretasikan potensi klinis dari VUS ini, terutama ketika informasi tentang dampak kesehatannya belum jelas.



Sumber: